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对中毒性表皮坏死型药疹患者双重膜滤过血浆交换疗法的尝试

译文,SHSH,刘人伟译

 

 

山田裕道、和田纪子等,日本Apheresis杂志 152);224-2291996

 

 

中毒性表皮坏死症(Toxic Epidermal Necrolysis;TEN)为突发性全身弥漫性潮红,在数天内发展为广范围,状似Ⅱ0灼伤的水疱、糜烂和表皮剥离的一种疾病。按病因可分为:药物性、病毒性和特发性三类。其中以药物性TENTEN型药疹为最多见。本文报告1TEN型药疹对大剂量皮质类固醇无反应,并用双重膜滤过血浆交换疗法(DFPP)病情迅速得到改善,约3周痊愈。关于TEN型药疹的PP疗法,欧美在1984年已有报告,但在日本未见。本文报告为作者在日本报告的首例。

1. 病例

患者女性,41岁。主诉全身水肿性红斑。患者每年发作1次口唇疱疹。2周前接触报春花后两上肢发生红斑伴有瘙痒。就近就医诊断为报春花接触性皮炎,给予口服抗过敏剂和外用皮质类固醇治疗。1周前为缓解生理性疼痛,口服赛得斯,次日四肢及躯干发生红斑,自认为是报春花皮炎恶化,服用皮质类固醇后皮疹恶化,扩大。临近就医,有认为是类固醇性药疹,或有诊断为多形性渗出性红斑者,并建议加大类固醇剂量;患者拒绝。此间,由于红斑融合成地图状,几乎弥漫全身,遂来本院住院治疗。

入院检查:发热39℃,包括颜面在内全身水肿性红斑,部分皮疹中央形成水疱。健康肤色的皮肤仅呈点状分布。口腔和外阴部皮肤未见皮疹。住院次日水疱增多,无论大小水疱的皮肤皆呈松弛性,部分水疱破裂露出糜烂面。Nikolsky征阳性(表皮层轻擦即容易剥离);第三日体表面积70%以上呈现糜烂面。

实验室检查:RBC 4.53×106/μlHb 12.3g/dlHt 41.8%WBC 6 300/μlS 78%St 0.5%L 13.5%Mo 0.5%Eo 6.0%Ba 0.5%Plt 210×103/μlESR 35 mm/hCRP 112μg/mlTP 6.8g/dlAlb 3.5g/dlAST 52U/LALT 284U/L ALP 334U/LGGT 168U/LLDH 453/LBUN 12mg/dlCre 0.5mg/dlUA 2.7mg/dlGlu 75mg/dlAmy 64U/L;尿一般检验无异常。病毒抗体:腺病毒、RSVCoxVECHOV抗体阴性、支原体抗体阴性;HSV抗体CF16倍、HSV1型抗体价NT8倍、HSV2型抗体假NT4倍。

入院后经过:患者入院后由于对皮质类固醇不敏感,病情急剧变化,表现不安定,兴奋状态,以及对服药史不能确切了解,根据发热、肝功能异常等,主要怀疑为病毒性水疱型多型性渗出性红斑。给予以球蛋白和补液为主的治疗,同时并用小剂量类固醇激素。次日患者呈典型的TEN表现,由于患者在一周前有服用塞得斯药物史,遂诊断为TEN型药疹。为防止糜烂皮肤继发性感染,周身皮肤遍涂软膏。给予倍他米松8mg/d以替代大剂量类固醇激素治疗。然而治疗6日皮疹无任何改善,除有毛发部位的皮肤外,全身表皮剥离。遂改用DFPP治疗。

2. 方法

DFPP设备用全自动血液净化系统Plasauto iQ,初始滤膜用Plasmaflow OP-0.8,二次滤膜用Cascadeflo AC-1740(醋酸纤维素膜)。以上全部为日本旭化成医疗仪器公司(Asahi Medical ltd Co)产品。处理血浆量以每次3 000ml作为计划目标,采用部分排出法;置换液为含有4%白蛋白的乳酸Ringer液。为补充患者皮肤糜烂面渗出丢失的蛋白质,在DFPP结束时补充FFPDFPP每日1次,连续两天。1周后追加1次,总共3次。

3. 结果

治疗经过和临床症状演变见图1(译文略)。从第2DFPP治疗的第4日起颜面糜烂开始干燥,四肢和躯干的糜烂面渗出减少。于是类固醇缓慢减量。第5日后上肢和躯干的糜烂面干燥,快速上皮化,第10日后痂皮脱落,仅残留色素沉着。同时体表面积的大部分上皮化和脱屑。体温不超过37℃。此时仅限于臀部、足跟等受摩擦部位的糜烂面尚在恢复。DFPP终了3周后大体痊愈。此时倍他米松减量到2mg/dDFPP治疗期间除有体温一时性升高外,未见其他任何副作用。皮疹痊愈后淋巴细胞转换试验呈现阳性反应。

4.     讨论

TEN型药疹病死率据报告最低为10.3%, 最高为70%,平均为20-30%,是一种预后不良的皮肤疾病。决定预后的因素除皮肤坏死的分布范围和严重程度外,还常与治疗使用大剂量皮质类固醇的副作用相关,因此给予避免副作用发生的最大剂量皮质类固醇是必要的。皮质类固醇激素治疗的合并症主要有溃疡病、糖尿病、高血压、骨质疏松、感染等。一旦发生并发症则很难继续进行治疗。

本例病人每日给予全身涂布软膏、充分补液,同时给予设定上限为8mg/d的倍他米松。这一剂量是作者治疗自身免疫性水疱症,通常使用类固醇上限(4mg/d)的的2倍。如再增加剂量则容易发生副作用。然而给药6天病情未见任何改善,因而认为患者对类固醇有抵抗。对TEN的类固醇治疗反应性有多种多样。早期文献据报导给予类固醇后早的2日,迟的14日见有病情改善;也有对类固醇无反应给药6日死亡者。作者的经验是对类固醇治疗短期无反应的病例应及早使用血浆交换疗法。本例倍他米松增加到8mg/d的第7日开始并用DFPP治疗。其结果是渗出液减少,糜烂面开始干燥以及良好的上皮化倾向,此时类固醇及时减量避免了严重的副作用发生,挽救了患者生命。本报告虽然仅为1例,但是足以说明对类固醇抵抗的TENDFPP是有用的辅助治疗手段。

TEN型药疹使用血液净化治疗,最早在1984年由Gerard等报告。146岁女性患者由乙酰氨基酚诱发TEN。从发病的第6日起,进行单纯血浆交换治疗(PE),每日1次,连续3日。每次祛除血浆3.1-4.71L,补充FFP5%白蛋白。PE治疗后,快速发生上皮化,起到了救命作用。1984年以来欧美和日本,包括本例共报告TEN型药疹24例。其中男性14例,女性10例;年龄9-83岁,平均40.3岁。使用类固醇治疗18例,未用类固醇5例,不明1例。 Apheresis治疗1-6,平均2.9次。多数文献报告Apheresis治疗后迅速出现上皮化倾向;天疱疮1PE治疗后有反跳;除本文1例使用DFPP外,其余全部为PE24例中治愈20例,治愈率83.3%;无效和死亡4例,病死率16.7%。死亡4例中1例死于败血症;1例死于溃疡病消化道出血,考虑为类固醇激素所致;1PE无效死于DIC,另1例死因不明。

TEN型药疹的发病,认为是药物性超敏反应中由于细胞毒性T细胞的细胞毒型反应。至于水疱形成,皮肤坏死性剥离的详细机理尚不十分清楚。最近认为与细胞因子相关,推测是由于表皮受CD8+CD25CD14+、巨嗜细胞等的浸润以及IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)等引起表皮细胞坏死的细胞障碍性细胞因子的作用。DFPP清除体内分子量在20-30kD以上的物质。本文报告成功的1例,提示患者血液中存在的表皮坏死溶解因子等有害物质为分子量在20-30kD或以上的高分子化合物。为改善DFPP治疗造成的低蛋白血症使用FFP,其中也有可能存在着坏死溶解因子的自然抑制物。